胰腺癌遷移論文：miR對胰腺癌遷移抑止機制的討論
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本文作者：程文捷1唐健2黃鳳婷1莊燕妍1陳文博1張世能1作者單位：1中山大學孫逸仙紀念醫院消化內科2中山大學附屬第六醫院消化內科
在對正常組織、慢性胰腺炎、胰腺導管腺癌組織及PDAC來源的細胞系中mir表達譜的研究中發現，miR-143在慢性胰腺炎和胰腺癌組織中表達上調[8,9]，而在胰腺癌細胞中表達下調[4]，其中以PANC-1和Miapaca-2細胞中下調最明顯[10,11]。因此，本課題組選擇PANC-1細胞作為本次研究對象，實驗結果顯示上調miR-143對胰腺癌PANC-1細胞的增殖凋亡并沒有顯著影響，而對胰腺癌細胞遷移能力有明顯的抑制作用。
miR-143與miR-145在人類染色體中的位點非常接近，在5q23位點上僅相差1.8×103bp[6]。miR-143在各種腫瘤如食管癌、結直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌和B細胞惡性腫瘤的發生及發展過程中可起到不同程度的抑制作用[12]。如Clape等[13]發現，miR-143抑制前列腺癌細胞的增殖，而對其凋亡沒有明顯的抑制作用；在肝癌的體內外實驗中發現，miR-143可以顯著抑制腫瘤的遷移、侵襲能力，而對肝癌細胞的增殖、凋亡能力沒有明顯的影響[14]。以上結果表明，miR-143在不同腫瘤細胞中所起的抑癌作用的具體表現可能會有所差異。已有研究顯示，miR-143在胰腺癌組織中的表達量與全身淋巴結的轉移率呈負相關[15]。Kent等[11]通過慢病毒載體上調胰腺癌細胞中miR-143/145簇后發現，PANC-1細胞和其他胰腺癌細胞（Miapaca-2、HPNE-KrasG12D和PANC-2.03）一樣可以表現出明顯的體外克隆形成及體內成瘤受抑，而分別轉染miR-143及miR-145后PANC-1細胞就不表現出上述變化，與本研究結果一致；推測可能在某些細胞中，miR-143需要與miR-145共同表達才能充分發揮其抑癌作用，而且miR-143在不同腫瘤細胞中所起到的抑癌作用的具體表現也會有所差異。新近有研究者分析人肺腺癌吉非替尼耐藥細胞株PC9/AB2和親本細胞株PC9的miR表達譜時發現，miR-143和miR-145在耐藥細胞株中均表達上調，提示它們還可能參與腫瘤的耐藥[16]。
MiR-143的抑癌作用是通過調控一系列腫瘤相關基因實現的。目前研究發現，miR-143的靶基因有RAS、RREB1[10]、Bcl-2[17]、ERK5[13]、DNMT3A[18]、FSCN1[19]和Hexohinase2[20]等。其中miR-143對RAS基因的抑制作用是通過阻斷MAPK、PI3K及JNK通路來實現，而RAS的激活又通過RREB1抑制miR-143的表達；這在胰腺癌及結直腸癌等RAS基因的激活突變非常普遍的腫瘤中均已得到證實，從而解釋了miR-143在這些腫瘤中低表達的現象[21]。因此，研究miR-143的靶基因對了解其抑癌作用機制非常必要。
本研究在篩選miR-143靶基因時遵循以下標準：（1）miR-143在胰腺癌中下調，起著抑癌基因的作用，其靶基因應為癌基因或類癌基因因子，并且在胰腺癌中上調；（2）該靶基因在胰腺癌中起著重要作用，與胰腺癌增殖和演進有關；（3）有2個及以上不同軟件預測到同一個靶基因；（4）已有研究證實在其他腫瘤或組織中是miR-143靶基因。本研究通過3種軟件預測均發現，miR-143能結合在TAK1基因的3’-UTR上，高度提示TAK1很有可能是miR-143的靶基因；隨后通過熒光素酶報告基因的檢測方法進一步驗證了TAK1是miR-143的靶基因。TAK1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，又名MAP3K7，屬于絲裂原活化蛋白激酶家族成員，它通過特異性的TAK1結合蛋白TAB1～3與泛素化的TRAF6和RIP1結合而活化，從而介導TGFα和IL-2參與細胞內各條信號轉導通路，激活Iκβ激酶及MAPKs家族中的JNK及p38，引起NF-κB及AP-1活化的級聯反應[22]。Choo等[23]發現，TAK1在體外實驗中均能促進結腸癌轉移，并能促進某些腫瘤轉移相關蛋白（如MMPs及uPA）的表達。然而，TAK1在胰腺癌中的研究尚不夠清楚。最近研究表明，Wnt信號通路能促進胰腺癌轉移，這一作用可被TAK1抑制劑所阻斷，從而提示TAK1可能促進胰腺癌的轉移[24]。
綜上，本研究結果初步表明，miR-143對胰腺癌細胞PANC-1遷移具有抑制作用，TAK1可能是其作用靶點之一。為了進一步驗證這一結果，本課題組下一步的研究計劃即檢測下調胰腺癌細胞中miR-143水平和改變TAK1的表達量對細胞功能的影響，并檢測調控miR-143水平對TAK1蛋白表達的影響，以期為進一步探明miR-143的抑癌作用提供實驗證據。
