淺析汀類藥物的臨床運用

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摘要：自1976年全球第一個他汀類藥物美伐他汀獲美國FDA批準上市以來，因其高效、安全、半衰期長，被作為降血脂藥物的首選藥物。源于肝的膽固醇是形成血膽固醇的主要原因，而非肝細胞中肝膽固醇的產生是正常細胞功能所必需的，他汀類藥物的主要作用部位是肝臟。隨著臨床研究的深入，其應用范圍不斷擴大，現將近幾年臨床應用新進展作一簡單介紹。

關鍵詞：他汀類藥物臨床應用

1降血脂作用

HMG-CoA還原酶是膽固醇（CH）合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過對其的抑制作用使膽固醇合成減少，血漿和組織細胞內膽固醇濃度均降低，促進逍度依賴的低密度脂蛋白（LDL）受體活性提高，加速LDL的分解代謝，減少極低密度脂蛋白（VLDL）生成，高密度脂蛋白（HDL）濃度升高。臨床研究發現，他汀類藥物可使CH下降18%-25%，LDL-C下降25%-35%，TG下降10%-15%，HDL-C濃度上升5%-8%。

2抗動脈粥樣硬化

內皮功能紊亂不僅觸發早期動脈粥樣硬化，而且在動脈粥樣硬化斑塊的發展中發揮重要作用。他汀類藥物可對血管理體制內皮—氧化氮合成酶直接作用。他汀類藥物可對血管內的舒張功能，還能降低血小板和白細胞對內皮細胞的粘附性，對內皮有保護作用。他汀類藥物迅速改善內皮功能的作用不僅見于血脂異常的冠心病患者，也見于血脂正常的冠心病患者。他汀類藥物還可以參與影響粥樣硬化的發生、發展，該作用是抑制類異戊二烯代謝產物的形成而發揮作用。

3穩定冠狀動脈粥樣硬化斑塊

脂質的沉積，巨噬細胞、淋巴細胞浸潤增多，膠原纖維和平滑肌細胞減少，基質金屬蛋白酶（MMPS）增多是冠狀動脈粥樣硬化班塊不穩定的內在特征。他汀類藥物可減少巨噬泡沫細胞的大小和指紋面積，減少炎性細胞，抑制泡沫細胞和平滑肌細胞產生的MMPS，控制提示炎性反應的C反應蛋白（CRP）的沉積，減少易損性斑塊破裂，穩定冠狀動脈粥樣硬化斑塊。

4抗骨質疏松

骨形態生成蛋白-2（BMP-2）是一種能促進造骨細胞增生、成熟和生成新骨的生長因子，他汀類藥物能刺激BMP-2。它還能通過抑制類異戊二酸的合成，妨礙細胞內一些關鍵蛋白（如谷氨酰胺轉肽酶，CTP酶）的異戊二烯化，從而抑制破骨細胞活動，達到抗骨質疏松作用。一些回顧性臨床研究也表明他汀類藥物能增強骨質密度，降低骨折發生率。Meierr等研究了他汀類藥物對老年人骨折的影響。91611例50歲以上老年人服用他汀類藥物進行降脂治療的研究，結果顯示，使用他汀類藥物的骨折發生顯著減少。

5腎保護作用

他汀類藥物不僅有依賴降膽固醇的腎保護作用（即糾正了因脂質代謝異常而引發的慢性腎損害），同時兼具抗細胞增殖、抗炎癥、多疫抑制等作用，減輕腎損害的程度，從而保護腎功能。

細胞生長依賴甲羥戊酸及其衍生物（如FPP和GGPP），他汀類藥物通過抑制甲羥戊酸代謝途徑中間產物（特別是非甾醇類異戊二烯）的合成，通過細胞內信號傳導途徑抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡，抑制細胞外基質合成和分泌以及促進降解[4]。具體表現為：①抑制蛋白質異戊烯化，一些對細胞生長具重要調節作用的蛋白質（如Ras、Rho蛋白）須經異戊烯化修飾后才能與膜結合并發揮作用；②抑制甲羥戊酸生成，使磷酰多萜醇合成受阻，從而抑制生長因子和受體的N糖基化，阻礙二者結合，抑制細胞生長；③抑制血管活性物質生成，通過抑制ACE活性使促增生物質血管緊張素H生成減少和抑制增生物質緩激肽增加而產生抑制細胞增殖的作用；④還能使抑制細胞增殖物質NO的生成增加而產生抑制細胞增殖的作用。

6不良反應

6.1橫紋肌溶解癥他汀類藥物上市以后，患者服用副作用較輕，耐受性較好，較嚴重的不良反應為導致橫紋肌溶解癥。主要診斷依據為肌痛、疲乏無力，血清CK升高到正常高限的10倍以上，血清ALT升高到正常高限的3倍以上。他汀類藥物所致的橫紋肌溶解癥可能由于甲羥戊酸鹽缺乏，因而細胞合成輔酶Q10發生障礙，能量產生受抑制，導致細胞能量耗竭最終死亡。與有人認為可能與法呢醇等合成減少有關。特別是與酮康唑、環孢菌素A、左旋甲狀腺素、吉非羅齊、紅霉素等合用時易發生。

6.2肝毒性所有他汀類藥物都產生肝毒性，其發生率約為1%，且呈劑量依賴性。

6.3消化系統會出現惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良等不良反應。

6.4神經系統不良反應，多表現為眩暈。

6.5過敏反應血管神經性水腫、狼瘡樣綜合征、關節炎、蕁麻疹、光敏感性等過敏反應罕見。

7應用中的注意事項

汀類藥物是相當安全的，長期服用已有豐富的經驗，但為慎重起見，長期服用本類藥的患者，仍必須定期詢問有無肌肉方面的癥狀，同時必須定期復查CK及ALT水平，一旦出現嚴重不良反應須及時停藥及做相應處理，與其他藥物聯合應用時應特別謹慎，警惕橫紋肌溶解癥的發生。任何藥物都存在不良反應，從而使其臨床應用受到限制。自拜斯亭事件后，國內外心血管病專家多次舉行會議，取得了共識:雖然橫紋肌溶解癥是他汀類藥物罕見的嚴重不良反應，但其仍可作為治療血脂異常，減少心腦血管病事件，降低冠心病病死率和總病死率的首選藥物。

參考文獻：

[1]錢熙國，他汀類藥物臨床驗證總結.國外醫學:內科分冊,2000,27(7)277-281.

[2]李凝旭,李庚山,李建軍,他汀類藥物調脂外的抗動脈粥樣硬化作用機制.中國動脈硬化雜志,2002,10(3):268-270.

[3]MeierGR,SchliengerRGKraenzlinME,etal.HMGCoAre-ductaseinliibitorsandtheriskoffractures.JAMA.2000,283(24):3205.

[4]陳璐,童榮生,他汀類藥物非降脂作用及臨床應用展望.西部醫學,2004,04:80-82.