支氣管哮喘醫學

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1氣道炎癥形成機制

1.1嗜酸性粒細胞(EOS):

哮喘患者氣道的EOS浸潤是其特征之一。現已證實嗜酸粒細胞表面(主要是低密度嗜酸粒細胞)有大量的低親合力IgE受體(FcεRЦ),可通過IgE介導激活而釋放氣道上皮毒性物質、炎性介質、細胞因子和活性氧參與氣道變應性炎癥的調節。

1.2肥大細胞(MC):

MC被認為在哮喘發病中起著關鍵作用,可是最近證明MC在接觸變應原后的遲發哮喘反應(LAR)和氣道高反應性(AHR)的發生中作用甚微。

1.3T-淋巴細胞

目前研究顯示,T細胞免疫耐受的丟失以及TH1/TH2失衡是哮喘發病的關鍵因素。而黏膜發生的抗炎機制主要包括1)變應原激活誘導的T細胞耐受,這又涉及產生IL-10的變應原特異性CD4+調節T細胞的生成和抗原特異性T細胞的刪除;2)TH1/TH2的平衡:GATA-3是一種選擇性在TH2表達的轉錄因子,與IL-5啟動子的轉錄激活區結合而誘導IL-5的轉錄激活。而Tbet也是一種重要的轉錄因子,在控制T細胞介導的黏膜免疫炎癥中起關鍵性作用,其缺陷可導致T細胞依賴性的,伴有IL-13和IL-4釋放增加的AHR。因此,GATA-3/Tbet的平衡決定了T細胞在黏膜表面的命運,決定了TH1/TH2平衡的穩定性。

2氣道的神經一受體調節機制

2.1腎上腺能膽堿能神經一受體失衡機制

β2受體功能低下和迷走神經功能亢進或同時伴有α-腎上腺素能神經的反應性增加,可使支氣管平滑肌收縮,腺體分泌增多,哮喘發作。

2.2非腎上腺能非膽堿能神經功能失調與神經源性炎癥

非腎上腺素能非膽堿能(non-adrenergicnon-cholinergic,NANC)神經系統可分為抑制性NANC神經系統(i-NANC)及興奮性NANC神經系統(e-NANC)

2.2.1i-NANC功能i-NANC可能是人類唯一的舒張支氣管的神經,其神經遞質為VIP和NO。VIP是對人類氣道的一種強力松弛劑,這種肽如被炎癥細胞釋放的酶加速降解,可能減弱膽堿能神經的制約作用,從而導致支氣管收縮效應加重。NO是由內皮細胞釋放的血管活性物質,可介導血管的舒張反應。在哮喘發病機制中,NO具有自相矛盾的雙重作用,一方面可舒張肺血管和支氣管平滑肌,使哮喘癥狀減輕,另一面大量NO合成使其毒性作用加強,由于作為神經遞質的NO減少,造成i-NANC神經功能缺陷使支氣管擴張受抑,收縮作用增強,導致支氣管痙攣。

2.2.2e-NANC異常e-NANC在解剖上相當于感覺神經C纖維。其神經遞質為感覺神經肽,包括SP、NKA、NKB、降鈣素基因相關肽(CGRP)。它們可能是通過局部軸索反射而釋放的。軸索反射可促使局部上皮損傷的炎癥擴散,形成神經源性炎癥而招致支氣管高反應性。氣道上皮細胞含有中性肽鏈內切酶(腦菲肽酶),它可迅速裂解SP和NKA,哮喘時上皮細胞脫落將大大加強氣道中感覺神經肽的作用。

3哮喘的遺傳學機制

最近研究表明,人類Tim1基因位于5號染色體5q33.2,被認為與哮喘發病相關的一些細胞因子基因即位于這一染色體區域,Tim1基因產物表達在T細胞上,通過影響CD4+T細胞的分化來調節T細胞白細胞介素4(IL-4)的產生、Th2細胞的分化以及AHR的發生發展。

4呼吸道病毒感染與支氣管哮喘

呼吸道病毒感染引起哮喘的機制有:(1)呼吸道病毒感染對氣道的直接損傷;(2)促進炎癥細胞釋放炎性介質;(3)病毒作為一種變應原促進IgE的合成;(4)呼吸道病毒感染對氣道上皮的破壞,促進了氣道變應性炎癥的發生。

5神經信號轉導機制

5.1MAPK(絲裂素活化蛋白激酶)信號轉導途徑在哮喘機體內,通過這一途徑誘導肥大細胞促使氣道平滑肌增殖,促使胞漿蛋白如磷脂酶A2的磷酸化,促使轉錄因子和核蛋白如原癌基因(c-Fos、c-Myc、c-Jun)和活化蛋白-1(AP-1)等磷酸化,進而促進細胞增殖和活化。

5.2JAK(Janus激酶家族)-STAT(信號轉導子和轉錄激活子)信號轉導途徑許多細胞因子和趨化因子通過JAK-STAT傳導信號在哮喘慢性氣道炎癥中發揮作用。

6哮喘氣道重構的研究進展

氣道重構是引起慢性哮喘患者氣道不可逆或部分不可逆阻塞的病理基礎,是誘發氣道高反應性和哮喘慢性化的主要原因。研究顯示,氣道上皮細胞與免疫炎癥細胞之間的信息交流可能在局部黏膜免疫系統調節中發揮重要作用,氣道結構細胞的重塑,特別是上皮細胞在損傷后修復過程中的重塑,有可能產生新的信號轉導通路,屏蔽了變應原誘導的機體正常的T細胞免疫耐受機制,進而促進了局部黏膜免疫炎癥的發生發展。

7小結

綜上所述,哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病已達共識,是由多種因素導致它的發生、發展,進一步的了解這些機制,為我們今后治療哮喘開辟了新的方向。

參考文獻:

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摘要：支氣管哮喘(bronchialasthma,簡稱哮喘)是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與的慢性氣道炎癥,與多基因遺傳有關,同時受遺傳因素和環境因素的雙重影響。長期以來的研究結果認為,它是氣道慢性炎癥性疾病,但確切的病因及發病機制仍不清楚。近年來隨著生物學、遺傳學、免疫學等方面研究的飛速發展,人們提出了許多新論點和觀念,本文就哮喘發病機制的研究進行了綜述。

關鍵詞:哮喘;發病機制;多種細胞

哮喘常見的癥狀和體征有:反復發作喘息、氣急、胸悶或咳嗽,廣泛的呼氣相為主的哮鳴音,呼氣延長。以下將從氣道炎癥學說、氣道神經調節機制、遺傳機制、呼吸道病毒感染角度、神經信號轉導機制和氣道重構研究進展等方面對哮喘的發病機制作一綜述。