農(nóng)藥品中毒治愈問題探討

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急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診斷不難，而在本病的救治中，常存在一些易被忽視的問題及誤區(qū)，作者就診治本病的實踐和學(xué)習(xí)的體會，討論如下。

1.1徹底清除毒物是治療中毒重要的措施

1.1洗胃問題①以往認(rèn)為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒6-8小時以上農(nóng)藥已被吸收，洗胃意義不大。近期臨床實踐已證明，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后，毒物理化性質(zhì)、胃部情況及患者精神、生理狀態(tài)對毒物吸收有較大影響，通常是胃腸排空及吸收能力明顯下降，加之毒物經(jīng)肝腸循環(huán)又可重新分泌入胃，毒物或毒素可胃內(nèi)持續(xù)存在。有報道服藥11天后，尸檢胃腸腔仍有明顯農(nóng)藥氣味。故主張不論服毒時間長短，均不要輕易放棄洗胃。對神志清醒者，胃管洗胃前先行催吐，盡可能排出胃內(nèi)物；對重癥患者，如呼吸停止及循環(huán)衰竭的患者，只要心跳存在，可先行氣管內(nèi)插管輔助呼吸，再立即插洗胃管，同時給予循環(huán)支持治療；對不宜插管或插管困難或胃管堵塞者應(yīng)果斷剖腹洗胃。洗胃后可保留胃管，必要時每4-6小時再次洗胃1-2次，可謂“胃透析”。臨床發(fā)現(xiàn)，反復(fù)洗出胃液中仍有農(nóng)藥氣味。但要避免盲目大量持續(xù)洗胃，以免引起“水中毒”，低滲性腦水腫。②胃管洗胃，應(yīng)先抽出胃內(nèi)物，取適量保存標(biāo)本，再灌液清洗，一般選用鹽水、清水即可,也可選用2-5%碳酸氫鈉、PP水等。但敵百蟲中毒禁用堿水清洗；“1605”、“1059”、“樂果”中毒，應(yīng)禁用氧化劑洗胃；來不及配制者可先行清水洗胃以免延誤時間；對不明原因中毒者均以溫清水或鹽水洗胃。③洗胃液溫度應(yīng)接近體溫，掌握在30-37℃，操作者也可用舌尖體感洗胃液溫度，過涼使患者寒顫，可促進(jìn)胃腸蠕動，過熱則使胃壁血管擴(kuò)張，促進(jìn)毒物在胃內(nèi)直接吸收。④每次灌洗胃液量應(yīng)酌情掌握，一般在300-500ml，過少不易和胃內(nèi)物充分混合抽出，過多則易致胃幽門括約肌開放，使胃內(nèi)物排入腸腔，均可影響洗胃效果。⑤為進(jìn)一步保證洗胃效果，還應(yīng)注意頭低足高位（傾斜8-15度），應(yīng)先左側(cè)后右側(cè)改變體位，清洗胃盲區(qū)殘留毒物，在胃部區(qū)輕按摩，以利清除胃腔皺壁中的毒物。洗胃徹底與否不能以沖洗量多少而定，應(yīng)以沖洗液中有無有機(jī)磷農(nóng)藥氣味為參考依據(jù)，對此至少2人以上判斷決定。最好選用氣囊洗胃管或普通胃管延長5-10cm插入洗胃。⑥為盡量減少毒物吸收，洗胃之始可胃管內(nèi)注入膽堿能復(fù)能劑，（如解磷定1-2g）使之直接發(fā)生磷酰化，降低毒性；徹底洗胃后再注入20%甘露醇250ml，或50%硫酸鎂60-100ml導(dǎo)瀉，若無大便排出，次日可再給20%甘露醇250ml口服，直至大便排出；洗胃完畢后可用清水、NS或淡堿水反復(fù)清潔口腔。經(jīng)驗認(rèn)為：甘露醇導(dǎo)瀉效果、口感均優(yōu)于硫酸鎂，且昏迷患者給硫酸鎂導(dǎo)瀉有可能使昏迷加重。⑦若洗胃液中發(fā)現(xiàn)胃出血，洗胃后可給凝血酶2000u或與甘露醇一并注入胃內(nèi)，并靜脈給予一些保護(hù)胃粘膜的藥物治療。⑧洗胃中嚴(yán)密觀察患者血壓、呼吸、心跳，注意合并癥的發(fā)生，洗胃與用藥也不可偏廢，洗胃同時即應(yīng)靜注或肌注阿托品及膽堿酯酶復(fù)能劑，切不可因忙于洗胃或處理其它并發(fā)癥而顧此失彼。

1.2皮膚接觸或吸入中毒者立即脫離中毒現(xiàn)場，脫去污染的衣服，用肥皂水或2%堿性溶液（敵百蟲除外）反復(fù)洗凈皮膚至無味，尤其注意清洗頭發(fā)、指甲、皮膚皺折處及會陰部等，眼部受污染者及時用生理鹽水沖洗，更換新衣。病室注意通風(fēng)流暢，避免呼吸道吸入。

2抗膽堿藥物使用只能控制中毒癥狀、體征

2.1阿托品應(yīng)用技巧及用量盡早達(dá)阿托品化是搶救成功的關(guān)鍵。資料表明，在≤6小時達(dá)阿托品化者，病死率5.36%，而≥12小時方達(dá)到阿托品化者病死率高達(dá)25%。研究證明，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時，患者對阿托品的耐受性明顯增強(qiáng)。近年臨床工作者使用阿托品實際已突破教科書規(guī)定的用量，對重癥患者首劑20mg-70mgiv，每10-20分鐘重復(fù)，以盡快達(dá)阿托品化，并取得搶救成功的報道。對此宜謹(jǐn)慎。通常阿托品靜注后1-4分鐘產(chǎn)生效應(yīng)，8分鐘作用達(dá)高峰，半衰期3-4小時。如首次用藥后效果不佳，可適當(dāng)追加阿托品劑量，此間要注意觀察阿托品作用的反應(yīng)，了解毒物吸收的程度，積極尋找是否有影響阿托品效果的因素，爭取0.5-6小時內(nèi)達(dá)阿托品化，均可獲較佳療效。而如此大劑量幾達(dá)阿托品最低致死量（成人80-130mg，小兒為8-11mg），且超大劑量阿托品用藥可使患者越過阿托品中毒興奮期，直接進(jìn)入抑制期，不出現(xiàn)阿托品化現(xiàn)象，甚至致患者死亡；同時過量的阿托品可抑制機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制，使Ach釋放增多或抑制ChE活力；長時間大劑量應(yīng)用阿托品使M受體數(shù)上調(diào)，產(chǎn)生阿托品依賴；短時間大劑量低劑型（0.5mg/2ml）的阿托品使用還可導(dǎo)致血液低滲壓，引起溶血、肺水腫、腦水腫、神經(jīng)精神癥狀以及諸多后疑癥，如神經(jīng)衰弱和癔癥。因此所謂阿托品用藥“寧過量勿不足”的觀點是錯誤的。經(jīng)驗認(rèn)為阿托品用量取決于患者機(jī)體對阿托品的反應(yīng)，即達(dá)“阿托品化”時間，和全血有活力膽堿酯酶水平，固定模式化的應(yīng)用阿托品是欠妥的。阿托品的使用應(yīng)是個體化，在應(yīng)用中觀察，在觀察中使用，促使偏離平衡的各參數(shù)盡可能恢復(fù)在正常的生理范圍內(nèi)，過左或忽右都是病理表現(xiàn)。對阿托品化也要綜合分析，有些嚴(yán)重中毒的患者在未用阿托品前瞳孔已散大；眼部被有機(jī)磷污染，或嚴(yán)重腦水腫者，即使阿托品化瞳孔也可不散大；老年人有COPD、呼吸衰竭存在，阿托品化后顏面可無潮紅；并發(fā)肺炎時肺羅音可不消失；原有心臟傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征或電解質(zhì)紊亂影響心臟時，心率可不增快，甚至減慢；天氣炎熱，靜脈輸注葡萄糖，躁動不安，可致出汗；復(fù)能劑應(yīng)用過量，注射速度過快而產(chǎn)生惡心嘔吐、呼吸抑制等。故阿托品化要綜合分析判斷，不能生搬硬套，注意排除有關(guān)影響因素，才能得到正確結(jié)論。筆者體會，唾液腺和汗腺對阿托品最敏感，神志變化較可靠。中毒患者達(dá)阿托品化后切不可立即停藥，應(yīng)維持阿托品化1-2周或更長，或監(jiān)測膽堿酯酶活力達(dá)50-60%以上才能停藥；阿托品化的維持可反復(fù)靜注、肌注或皮下注射，不主張靜脈輸液滴注，因不便阿托品撤離。達(dá)阿托品化后也可予山莨菪堿（654-2），本藥具有毒性低、副作用小的優(yōu)點，值得臨床推廣。樂果中毒的患者，應(yīng)注意其“前輕后重”容易反跳的特點，早期癥狀往往是溶劑苯或甲醇所致，阿托品化一定時間后，再出現(xiàn)中毒癥狀，實可能為真正的有機(jī)磷中毒表現(xiàn)，且不可認(rèn)為用藥過量或中毒反跳。本藥在肝內(nèi)氧化為氧化樂果，毒性劇增10倍，經(jīng)肝汁再分泌到胃腸道，故阿托品化時間維持適當(dāng)延長。若維持中稍一減量即出現(xiàn)癥狀，應(yīng)再次洗胃以清除胃盲區(qū)殘留毒物及肝腸循環(huán)分泌入胃毒物。有報道此類患者輸注鮮血400ml-600ml，可因補(bǔ)充活性膽堿酯酶而獲良效。

2阿托品過量或中毒的判斷阿托品是搶救有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的重要藥物，為追求盡快達(dá)阿托品化或缺乏用藥經(jīng)驗，常加量使用阿托品以致過量或中毒，不能發(fā)揮阿托品的有益作用。.以下幾點可能存在阿托品過量或中毒：①入院時神志清楚，應(yīng)用阿托品后神志不清；②應(yīng)用阿托品后癥狀一度好轉(zhuǎn)，尚未減量癥狀加重；③應(yīng)用阿托品時出現(xiàn)躁動，繼續(xù)用藥躁動停止，昏迷加重；④入院時無發(fā)熱，應(yīng)用阿托品后出現(xiàn)高熱，而排除感染所致者；⑤某些阿托品化指征不出現(xiàn)，繼續(xù)用藥仍不出現(xiàn)；⑥原無心肺疾患，應(yīng)用大量阿托品后出現(xiàn)肺水腫或心律失常者；⑦重癥有機(jī)磷中毒昏迷患者，應(yīng)用大劑量阿托品后仍昏迷，但皮膚干燥、瞳孔散大，眼底靜脈擴(kuò)張；⑧重度有機(jī)磷中毒患者，應(yīng)用阿托品后發(fā)紺好轉(zhuǎn)、分泌物減少、羅音減少、瞳孔散大，反而出現(xiàn)昏迷或昏迷加深。

膽堿酯酶復(fù)能劑使用是“治本”的方法

2膽堿酯酶復(fù)能劑使用是“治本”的方法

2.1有機(jī)磷中毒的本質(zhì)是形成磷酰化膽堿酯酶，使乙酰膽堿酯酶（AChE）失去活力，致ACh在體內(nèi)積聚過多，從而引起一系列功能紊亂，甚至死亡。而復(fù)能劑通過酶重活化效應(yīng)直接對抗這一病理過程，經(jīng)非重活化效應(yīng)來保護(hù)機(jī)體免受損害。然而，人們常因?qū)@過程認(rèn)識不足或差異，致對復(fù)能劑的使用方法、時機(jī)存在不同看法，以致使用的混亂。雖然國內(nèi)外都在研究和改進(jìn)，尚無固定意見，但使用原則趨向一致，即：早期、足量給予，反復(fù)連續(xù)給藥一定時間。其藥物方面，國內(nèi)最多選用的是解磷定和氯磷定。解磷定為經(jīng)典用藥，因其水溶低，藥效不穩(wěn)，急救時也只能靜脈用藥，副作用大，國外已棄用，而我國許多醫(yī)院仍在使用。氯磷定則水溶性高、藥性穩(wěn)定、作用快、使用方便（可肌注或靜脈用）、用量小（為解磷定60%），對多種有機(jī)磷農(nóng)藥中毒有效，漸取代解磷定成為膽堿酯酶復(fù)能劑的首選藥物。

2.2早期用藥。目的是搶在“時間窗”內(nèi)給藥（48h），.2h內(nèi)為給藥的“黃金時間”。由于中毒時間短，中毒酶能快速恢復(fù)，并且直接與毒物的磷酰基結(jié)合變?yōu)闊o毒產(chǎn)物排出，還能減少有機(jī)磷在肝膽、脂肪庫等滯留，起早期預(yù)防呼吸肌病發(fā)生作用。

2.3首次足量給藥。首次用量、用法是否合理直接關(guān)系到病人生死。一般早期用藥尚能做到，但給藥劑量不足，方法混亂常常導(dǎo)致治療效果不滿意。目前傾向於首次負(fù)荷量給藥的方法，即給血有效藥濃度（4ug/ml）2倍劑量（10mg/kg）使藥血濃度升高（7-14ug/ml），半衰期延長，腎清除率下降，研究表明，如此高的血藥濃度是安全、有效的用法。WHO推薦氯磷定首劑量為>30mg/kg（2.1g/70kg）[11]。作者對此不全茍同，首劑量應(yīng)根據(jù)病人中毒程度，病人體表面積大小而估計，亦需結(jié)合使用藥物、病人基礎(chǔ)條件如腎功能等不同而考慮用量差異，不可一概而論，盲目加大劑量也無必要。目前臨床上解磷定采用靜脈滴注方法是不妥的，因為該藥半衰期僅54分鐘，就是將最大首量2-3g全加入500ml中持續(xù)靜滴也不能達(dá)到有效血藥濃度，故起不到復(fù)能效果。正確用法，將解磷定1.5-2.0稀釋成2.5%溶液，先行靜脈注射，速度宜緩，8-10分鐘注完。過快會導(dǎo)致呼吸抑制和心律失常等。

2.4重復(fù)分次或連續(xù)給藥。治療中有磷酰化AChE的重新活化，也有AChE重新抑制，兩者處在動態(tài)變化中。持續(xù)結(jié)合者（老化酶）只是一部分，還存在著毒物重吸收和再分布，仍有非持續(xù)結(jié)合狀態(tài)磷酰化ChE，和游離的有機(jī)磷，另外，復(fù)能劑半衰期僅1-1.5h，腎臟排泄很快，故要根據(jù)病情重復(fù)給藥以保持體內(nèi)藥效。間隔時間一般為一個半衰期，最長不超過2h為宜，以500"3000mg/h輸入（11），WHO推薦以8mg/kg﹒h速度靜滴。分次連續(xù)用藥總量不超10-12g/日，根據(jù)病情調(diào)整間隔及每次量，中-重癥患者延時應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)能劑5-7天。但也不必機(jī)械地掌握用藥時間，不必過分強(qiáng)調(diào)中毒3天后酶老化不能復(fù)活觀點；對復(fù)能劑與AChE結(jié)合抑制其活性的機(jī)制也應(yīng)酌情辯證分析，與劇毒有機(jī)磷對機(jī)體危害相比輕得多；不要因農(nóng)藥的種類而忽視復(fù)能劑使用，如樂果、敵敵畏、敵百蟲、馬拉硫磷的急性中毒時，過去認(rèn)為中毒酶不能復(fù)活，療效差甚至無效。現(xiàn)認(rèn)為中毒酶可部分復(fù)活，并經(jīng)非酶活化作用直接對抗肌無力而強(qiáng)調(diào)使用。但用量小，一般2-3g/日即可。發(fā)生1MS者，報道沖擊量使用復(fù)能劑有效[12]。

2.5復(fù)能劑重復(fù)使用時劑量的掌握及停藥中毒患者療效受多種因素影響，病情是千變?nèi)f化。如何恰當(dāng)掌握重復(fù)用藥的量和間隔時間常是困難的。實踐經(jīng)驗認(rèn)為復(fù)能劑應(yīng)用后膽堿酯酶活力有三種可能。①AChE活力漸上升。患者一般情況好，提示中毒酶復(fù)活；毒物清除好，毒物重吸收很少或無再吸收。阿托品無增減量下，AChE活力穩(wěn)定或上升，復(fù)能劑可逐漸減量，第一日減量1/3，第二日繼減半量，第三日再減1/2量至停用。若病情不穩(wěn)或AChE活力波動，則恢復(fù)前日用量或酌情加量。待AChE活力達(dá)60%以上時可考慮停用。②AChE無變化。阿托品化狀態(tài)下中毒酶可能老化；復(fù)能與毒物繼續(xù)吸收呈動態(tài)平衡，在保持阿托品化狀態(tài)下再次清除毒物如洗胃等，并注意復(fù)檢膽堿酯酶活力。若病情穩(wěn)定，阿托品先減量觀察，再考慮復(fù)能劑減量。③AChE下降。應(yīng)排除是否用量不足或過大；大量毒物重吸收；大量輸液酶被稀釋等。可反復(fù)洗胃清洗皮毛；分析用量是否規(guī)范合理并加以調(diào)整；嚴(yán)密觀察病情變化，注意煙堿樣表現(xiàn)，給新鮮血液輸入以補(bǔ)充活力AchE，在阿托品化狀態(tài)下阿托品謹(jǐn)慎減量，若阿托品減量后病情平穩(wěn)，再考慮復(fù)能劑漸減量，復(fù)能劑使用可適當(dāng)延長。

2.6聯(lián)合用藥。可起到標(biāo)本兼治的目的，有利于較好控制病人臨床癥狀和促進(jìn)恢復(fù)，常用聯(lián)合用藥方式，膽堿酶復(fù)能劑與阿托品、654-2、東菪茛堿等，劑量可酌減，肟類復(fù)能劑忌與堿性藥物碳酸氫鈉配伍，否則會產(chǎn)生劇毒產(chǎn)物（氰化物）。

2.7用藥過程中，如患者由一般情況好轉(zhuǎn)而重新出現(xiàn)頭昏、頭疼、惡心、血壓上升、肌肉震顫、抽搐甚至昏迷者，應(yīng)考慮復(fù)能劑中毒，宜及時停藥，并注射大量維生素C和對癥治療。

3防治肺水腫和呼吸衰竭

肺水腫和呼吸衰竭常是有機(jī)磷中毒的死亡原因。防治呼衰是提高搶救成功率關(guān)鍵之一。應(yīng)用脫水利尿劑、激素與洗胃，應(yīng)與阿托品復(fù)能劑同時進(jìn)行，凡中度以上有機(jī)磷中毒者，不論是否昏迷、肺部羅音有多少，均可首次給予甘露醇、速尿、激素靜注，以后再根據(jù)病情酌用，此法有利毒物排泄，又防治肺水腫，抗應(yīng)激損傷，但要注意水、酸堿、電解質(zhì)平衡，尤其要防止低血鉀的發(fā)生。

4其它

①有學(xué)者認(rèn)為[13],有機(jī)磷中毒患者，不宜應(yīng)用三磷酸腺苷（ATP）、輔酶A（CoA）等腦細(xì)胞代謝促進(jìn)劑，因此類藥物可代謝生成Ach，應(yīng)用此類藥物，實無異于為Ach生成堆積原料；5%葡萄糖為等滲無張力液體，忌大量輸入，否則可致血中阿托品濃度及有活性膽堿酯酶被稀釋，且葡萄糖分解產(chǎn)物又為合成乙酰膽堿、CoA主要來源之一，易影響中毒救治效果。雖無臨床實驗證據(jù)，但應(yīng)盡可能避免，以生理鹽水為主要輸注用藥，且一般輸液量不宜過多、過快；②高熱、過高熱患者宜迅速物理降溫，否則易致阿托品中毒，但不宜應(yīng)用氯丙嗪、異丙嗪藥物行人工冬眠，因其可抑制AchE活性，且加劇中樞抑制作用；③注意識別“中間綜合征”（IMS），切勿草率認(rèn)為“中毒反跳”，一般發(fā)生于病程之2-5天，由于發(fā)病時間在急性中毒膽堿能危象消失，有機(jī)磷遲發(fā)性周圍神經(jīng)病變之前而得名，機(jī)制尚不完全清楚。是否與阿托品受體大量或全部被阻滯，過剩的Ach無作用部位，反饋N受體脫敏、變構(gòu)、自主神經(jīng)功能減弱或消失有關(guān)，或因個體差異受體不能上調(diào)，Ach膽堿釋放減少有關(guān)。有報道IMS發(fā)生存在遺傳易感性[8]。本癥以肌無力、顱神經(jīng)麻痹癥狀為主要表現(xiàn)，如張口困難、四肢軟癱或無力、呼吸費力等為突出表現(xiàn)，而缺乏瞳孔縮小、心率變慢、皮膚蒼白等“中毒反跳”癥狀，由于IMS一旦出現(xiàn)，常持續(xù)數(shù)天乃至數(shù)周之久，一旦呼吸肌麻痹癥狀出現(xiàn)時，應(yīng)果斷氣管插管或切開輔助呼吸，以免失去搶救良機(jī)。